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코로나 치료에 사용되는 소분자
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코로나 치료에 사용되는 소분자

Jun 15, 2023

신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 387(2022) 이 기사 인용

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코로나19의 확산은 글로벌 위기로 확산되어 사회와 경제에 심각한 혼란을 가져왔습니다. 지금까지 코로나19에 대한 효과적인 치료법에 대한 수요가 높았습니다. SARS-CoV-2의 구조, 기능, 병원성 과정에 대한 이해가 향상됨에 따라 잠재적인 항COVID-19 효과를 지닌 많은 소분자가 개발되었습니다. 지금까지 몇 가지 항바이러스 전략이 탐구되었습니다. RdRp 및 Mpro와 같은 바이러스 단백질을 직접적으로 억제하는 것 외에도 ACE2 및 프로테아제를 포함한 숙주 효소의 간섭과 JAK/STAT, BTK, NF-κB 및 NLRP3 경로로 대표되는 관련 면역조절 경로를 차단하는 것이 약물 개발에서 실현 가능한 것으로 간주됩니다. 코로나19를 치료하기 위한 저분자 개발은 컴퓨터 보조 납 화합물 설계 및 스크리닝, 천연물 발견, 약물 용도 변경 및 병용 요법을 포함한 여러 전략을 통해 달성되었습니다. 렘데시비르와 팍슬로비드로 대표되는 몇몇 소분자는 많은 국가에서 긴급 사용이 입증되거나 승인되었습니다. 그리고 많은 후보들이 임상시험 단계에 진입했습니다. 그럼에도 불구하고 SARS-CoV-2의 역학적 특징과 다양성 문제로 인해 코로나19에 대한 새로운 전략을 계속해서 모색할 필요가 있습니다. 이 리뷰에서는 코로나19 치료를 위한 소분자 개발에 대한 현재 연구 결과를 논의합니다. 또한, 이들의 상세한 작용 메커니즘, 화학 구조, 전임상 및 임상 효능에 대해 논의합니다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인해 발생하는 COVID-19는 전 세계적으로 600만 명 이상의 사망자를 발생시켰습니다.1 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스이며 양성 감각 단일 가닥 RNA 게놈을 보유하고 있습니다. 이는 14개의 개방형 판독 프레임(ORF)을 포함합니다(그림 1). 2개의 ORF는 다중단백질 PP1a 및 PP1b를 암호화합니다. 4개의 ORF는 스파이크(S), 막(M), 외피(E) 및 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 포함한 일련의 구조 단백질을 암호화합니다. SARS-CoV-2 생활주기에서 인간 ACE2 수용체를 인식하고 숙주 프로테아제에 의해 절단되는 S 단백질은 바이러스 결합과 숙주 세포로의 진입을 담당합니다.3,4 이어서 Mpro와 PLpro는 생산과 PLpro에 필요합니다. 비구조 단백질(NSP)의 기능. 핵심 NSP RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp, NSP12라고도 함)는 바이러스 RNA의 합성을 촉매하고 SARS-CoV-2.5,6,7의 수명주기에서 중심 역할을 합니다. 따라서 이러한 기능성 단백질을 표적으로 삼는 것이 합리적인 전략입니다. SARS-CoV-2의 감염과 복제를 억제합니다. SARS-CoV-2 감염은 숙주 면역체계를 활성화시켜 기능 장애 염증 반응을 유발하고 장기 손상을 유발할 수 있습니다.8,9,10 따라서 면역체계를 표적으로 하는 치료 중재도 코로나19 치료를 위한 잠재적인 접근법입니다.

SARS-CoV-2의 게놈과 그 구조에 대한 개략도. SARS-CoV-2 게놈의 크기는 30kb에 가깝습니다. 이는 14개의 ORF(오픈 리딩 프레임)를 포함하고 29개의 단백질을 암호화합니다. 게놈의 약 2/3를 차지하는 2개의 ORF는 M 프로테아제(Mpro)와 파파인 유사 프로테아제(PLpro)에 의해 16개의 비구조 단백질(nsps)로 소화되는 2개의 폴리단백질을 암호화합니다. 4개의 ORF는 스파이크(S), 막(M), 외피(E) 및 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 포함한 일련의 구조 단백질을 암호화합니다.

특정 신호와 기능을 표적으로 하는 작은 분자는 질병 치료에 널리 적용됩니다. 단클론 항체 및 혈장 제품과 같은 생물학적 제제와 비교하여 소분자는 길항제 또는 작용제로 작용할 때 표적 분자와 결합하는 데 더 유연합니다.11,12 낮은 생산 비용과 높은 안정성으로 인해 임상 및 연구 응용 분야 모두에 이상적인 치료제가 됩니다. . SARS-CoV-2 감염의 병원성 메커니즘에 대한 이해가 높아지는 것과 동시에 천연 자원에서 나온 소분자 또는 화학적 합성을 통해 생산된 소분자는 다양한 과정에 개입하여 엄청난 치료 잠재력을 입증했습니다.13,14,15 코로나19를 치료하기 위한 분자는 컴퓨터 보조 납 화합물 설계 및 스크리닝, 천연물 발견, 약물 용도 변경 및 병용 요법을 포함한 여러 전략을 통해 달성되었습니다. 이 리뷰에서는 코로나19 치료를 위한 소분자 치료제 개발의 최신 진행 상황에 대한 포괄적인 개요를 제시합니다. 이러한 치료 화합물은 화학 구조에 따라 분류됩니다. 항COVID-19 분자 메커니즘도 논의됩니다.

25-fold higher specificity compared to the other cathepsins. According to computational modeling analysis, the P1 thioamide N–H group of the peptide interacts with the His-163 catalytic triad of CTSL. In a recent preprint reported by Frueh et al., an orally available CTSL inhibitor K777 exhibited anti-viral ability and efficiently reduced COVID-19-related pulmonary pathology in African green monkeys.183 Despite these achievements, the ubiquitous expression of CTSL raises concern about the side effects of CTSL inhibitors.184 Combined use of a CTSL inhibitor and other protease inhibitors or development of a CTSL inhibitor with multiple functions might be effective in preventing viral infection at a lower dose and in reducing side effects. Thus, Hu et al. found that calpain inhibitors II and XII, and GC-376 have a dual mechanism of action by inhibiting both viral Mpro and host CTSL in vitro.185 In addition, Sacco et al. found that Mpro inhibitors targeting the hydrophobic methionine side chain in the S1 pocket are also active against CTSL, which paved the way for the design of dual inhibitors that target both viral Mpro and host CTSL.186/p>400 μM.276 Many clinical trials proposed to use favipiravir in the treatment of COVID-19. Cai et al. reported that after favipiravir treatment, a significant improvement in chest CT of COVID-19 patients was observed, indicating that favipiravir is associated with better therapeutic responses in COVID-19 patients in terms of disease progression and viral clearance.316 In a multicenter randomized study, Dabbous et al. discovered that the patients who received favipiravir had a lower mean duration of hospitalization than patients in the chloroquine group.317 Thus, favipiravir has been recommended by Thailand’s Department of Disease Control for mild to moderate COVID-19 cases in both adults and children, while recommendations from India include mild COVID-19 patients with or without comorbidities.45 Furthermore, Rabie discovered a derivative of favipiravir named cyanorona-20 as a promising anti-SARS-CoV-2 compound.318 Pyrazine derivatives may serve as guides for further discovery of anti-SARS-CoV-2 agents./p>90% at a concentration of 10 μM, and its EC50 value in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2 was 8.00 μM.94 The 3-hydroxyl group of flavonol can be glycosylated, thus forming flavonol glycosides, which are found in plants. As a quercetin O-glycoside, quercitrin is obtained by placing an alpha-L-rhamnosyl moiety at position 3 of quercetin via a glycosidic linkage. Several in silico studies have reported that quercitrin may be used against SARS-CoV-2 based on its affinity to the serine protease TMPRSS2, Mpro, and PLpro.338,339,340/p>90% efficiency.499 According to their results, we can conclude that by interfering with different steps of the viral cycle, combination of drugs might be an effective and feasible way to combat fast-spreading SARS-CoV-2 variants. Selinexor contains structures of both triazole and hydrazine. It is a first-in-class small molecule inhibitor of chromosome region maintenance 1 protein (CRM1, also known as exportin 1 [XPO1]), with potential antineoplastic activity.500,501,502 By generating a series of transgenic fly lines for individual SARS-CoV-2 genes, Zhu et al. found that expression of ORF6 leads to reduced viability and tissue defects of flies, and selinexor could attenuate these phenotypes.503 Further experiments verified that ORF6 is a highly pathogenic protein encoded by the SARS-CoV-2 genome in human cell lines; thus, selinexor is a candidate drug for treatment of SARS-CoV-2-ORF6 protein-induced cellular damage.504 Kashyap et al. found that selinexor treatment reduced the viral load in the lungs and protected against tissue damage in the nasal turbinates and lungs in a ferret model of COVID-19.505 Bemcentinib is also a synthetic triazole with antifungal activity. It has an EC50 of 1.1 μM against SARS-CoV-2 in Vero E6 cells.506 Sitagliptin is a triazolopyrazine and a trifluorobenzene with multiple activities, including inhibitory effects on dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). DDP-4 is a target protein of the SARS-CoV-2 S protein; thus, sitagliptin is a candidate drug for COVID-19 treatment.507 Solertes et al. demonstrated that treatment with sitagliptin in hospitalized patients with type 2 diabetes and COVID-19 was associated with reduced mortality.508/p>30-fold more effective than remdesivir (EC50: 0.24 μM) against SARS-CoV-2.566 Moreover, in vivo pharmacokinetics experiments revealed that emetine was enriched in the lung tissues to effective concentrations at 12 h posttreatment. Interestingly, molecule docking studies suggest that emetine has significant binding affinity toward RdRp (−9.5 kcal/mol), PLpro (−9.0 kcal/mol), the S protein RBD (−8.8 kcal/mol), and Mpro (−8.5 kcal/mol) of SARS-CoV-2.564 As a multitarget inhibitor of SARS-CoV-2, emetine was recognized to be a more potent drug.567 However, there are concerns that need further investigation since cardiovascular complications due to emetine have been reported.568,569 Hence, emetine can be used as a lead compound to design high-safety antiviral drugs in the future.570 Cepharanthine is a bisbenzylisoquinoline alkaloid from tubers of Stephania, which is used as an alopecia drug in Japan.571 Its antiviral ability has been verified in vitro against HIV, human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), HBV, SARS-CoV, and HCoV-OC43.572 The anti-SARS-CoV-2 effect of cepharanthine was verified by Ohashi et al. in vitro.573 According to their results, treatment with cepharanthine efficiently decreased the viral RNA concentration in infected cells, and the combination of cepharanthine with nelfinavir exhibited a synergistic effect./p>